«Каждый человек является носителем мутаций»: интервью с врачом-генетиком

Ирина Жегулина, генетик клиники персонализированной медицины «Атлас»

О сути медицинской генетики

Я училась в ординатуре на кафедре медицинской генетики в Российской детской клинической больнице и видела множество тяжелых генетических заболеваний. Тяжелых, безусловно, для родителей и самих детей, но также для врачей, потому что большинству пациентов помочь ты ничем не можешь. Когда в семье рождается ребенок с генетическим заболеванием, то родители, планируя следующую беременность, обязательно должны обратиться к генетику. Каждый человек является носителем 1–10 мутаций, связанных с тяжелыми генетическими патологиями. При этом сам он не болеет, потому что у него все гены парные (один — от мамы, другой — от папы) — и второй, здоровый ген «страхует». Но если мама и папа являются носителями одной и той же мутации, есть 25-процентный риск, что ребенок будет иметь наследственное заболевание. Если заранее знать, что есть такая опасность, можно ее избежать. То есть задача генетики — предотвращать тяжелые наследственные заболевания.

О планировании беременности

Еще лет пять назад к генетикам приходили пары, у которых уже родился больной ребенок и которым теперь нужно было разбираться, как сделать так, чтобы второй был здоровым. Сейчас приходит все больше пар, которые планируют первую беременность и просто хотят убедиться, что у них нет одинаковых мутаций и у ребенка не будет наследственного заболевания. Такой подход — это очень здорово. От того, что у вас с женой или мужем совпадут мутации, никто не застрахован. И если у вас родится ребенок с генетическим заболеванием, то перед следующей беременностью вы пойдете к генетику. Так почему бы не сделать это сразу? Да, конечно, вероятность того, что это произойдет, невысока, но, в конце концов, генетический тест не требует много усилий.

В процессе генетического скрининга мы смотрим больше 3000 мутаций по моногенным заболеваниям (заболеваниям, вызванным мутацией в одном гене. — Прим. ред.). Если у мужчины и женщины обнаруживается одинаковая мутация, то у них три варианта. Первый — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). У женщины стимулируют суперовуляцию, забирают яйцеклетки, оплодотворяют их спермой мужа, а потом проводят преимплантационную генетическую диагностику (ПГД) — смотрят, какие из эмбрионов не унаследовали оба гена с мутацией. После этого выбранный эмбрион (или эмбрионы) подсаживается женщине. Второй путь — беременность наступает естественным путем, и потом проводится инвазивный пренатальный скрининг: в матку вводится игла, забирается небольшая часть жидкости и тканей, из них выделяется ДНК плода и анализируется. Если заболевание передалось, то у женщины появляются медицинские показания к прерыванию беременности. Третий путь начинается так же, но если обнаруживаются мутации в обоих генах, то женщина рожает. Функция генетика в этом случае — обеспечить ребенка необходимым лечением с самого рождения. Как поступить — решает семья, роль генетика в том, чтобы очень деликатно рассказать обо всех плюсах и минусах.

Кроме пар, у которых родился больной ребенок, есть и другие группы риска по наследственным моногенным заболеваниям — те, кому консультация генетика крайне рекомендована. Это определенные этносы. Например, у евреев ашкенази повышен риск развития моногенного заболевания — болезни Тея — Сакса (умственная отсталость, судороги и т д.). И перед вступлением в брак обязательно проверяется, не являются ли жених и невеста носителями мутантного гена. 

Близкородственный брак — это тоже повод обратиться к генетику. Чем вы роднее друг другу, тем выше риск того, что вы унаследовали одну и ту же мутацию. Правда, четвероюродные брат и сестра с генетической точки зрения уже чужие люди.

Но все идет к тому, что при планировании беременности строгой рекомендацией для любой пары будет генетический тест. Дело в том, что, когда посчитали, что выгоднее государству — оплачивать всем генетические тесты и при необходимости ЭКО с ПГД или лечить детей с генетическими заболеваниями — выяснилось, что предотвращать дешевле.

О синдроме Дауна

Все, о чем я сейчас говорила, — это моногенные заболевания. Но есть еще и хромосомные нарушения. Гены составляют ДНК, а ДНК пакуется в хромосомы, всего их 23 пары. То есть будут ли у ребенка хромосомные нарушения, мы можем узнать уже только после оплодотворения яйцеклетки. Многие хромосомные нарушения приводят к тому, что беременность просто не развивается, то есть происходит выкидыш на очень ранних сроках. Но некоторые хромосомные нарушения не настолько критичны, и ребенок рождается. Если вместо пары хромосом у человека их три, то возникает синдром Дауна, синдром Патау или синдром Эдвардса. Это все утроения разных хромосом. Такие нарушения можно обнаружить и во время преимплантационной диагностики, и во время беременности. Причем в последнем случае это можно сделать, не вводя иглу в матку. В крови матери плавают кусочки ДНК плода. После 10-й недели можно выделить из крови ДНК, определить, чья она, и «раскидать» эти кусочки по хромосомам. Тогда вы увидите, есть ли где-то больше кусочков, чем должно быть. Это укажет на трисомию. Есть такая аналогия: представьте, что вы берете отрывок из хорошо известной вам книги. Из нескольких вы сможете составить книгу так, как она была написана. Тут то же самое: с помощью определенных алгоритмов вы сможете узнать, к какой хромосоме принадлежит найденный участок ДНК. Но если мы видим, что отрывков на одной из хромосом значительно больше, чем на других, то мы понимаем: с ней проблемы, это трисомия. Точность неинвазивного скрининга — 99,9%. Риск хромосомных нарушений выше, если женщина старше 35 лет, а мужчина старше 45 лет.

О расследованиях

Когда болеет взрослый человек, к генетике обращаются, если никто не понимает, что с ним. Пока мы не можем в клинической практике секвенировать (прочитать. — Прим. ред.) весь геном и смотреть на все мутации. Поэтому мы должны понять, где могут быть гены, ответственные за происходящее. Мы начинаем расследование, причем по ходу подключаются специалисты из разных областей. Для начала генетик долго беседует с пациентом, некоторые даже говорят, что их еще никто из врачей так подробно не расспрашивал об образе жизни и здоровье. Мы составляем родословную. «Не знаете, что было с тетей, — звоните маме» — и мама тут же с нами на громкой связи. Подключаем бабушку из Суздаля, дядю из Таганрога — все вспоминают, какие в семье были болезни, кто от чего умер и т.д. Случаются откровения: оказывается, в семье были выкидыши, мертворожденные дети. «Ну я не говорила: а зачем тебе было знать?» Но это для нас важно. Нередко уже на приеме с большой долей уверенности можно поставить человеку диагноз. Потом, конечно, все обязательно нужно будет подтвердить с помощью генетического теста.

О раке

У всех нас есть протоонкогены. Несмотря на название, они хорошие, обычно молчат, в основном регулируют цикл деления клетки. Они вовремя срабатывают, вовремя выключаются. Например, BRCA1 (ген, мутация в котором сильно повышает риск развития рака молочной железы) — это на самом деле хороший ген, он регулирует восстановление ДНК. В ДНК постоянно происходят какие-то ошибки. Их не так много, и есть около пяти систем, которые восстанавливают эти повреждения. BRCA1 формирует одну из них. Но есть факторы (например, воздействие канцерогенов), из-за которых работа протоонкогена нарушается, и тогда возникает серьезная опасность для здоровья человека.

У каждого гена есть промотор. Это участок ДНК, который регулирует транскрипцию гена, то есть «включает» его. Если это протоонкоген, то обычно при обращении промотора происходит деление клетки, так как эти гены в основном отвечают за деление. Если определенный тип вируса папилломы человека встроится в ДНК на место промотора, то будет происходить постоянное обращение к гену и клетка потеряет контроль над делением, что плохо.

Есть и другая схема: если мутация возникла в протоонкогене, «чинящем» ДНК, то другие мутации не будут исправляться — и вполне возможно, что в дальнейшем это приведет к развитию онкологического заболевания.

О гинекологии

У некоторых молодых женщин на фоне приема гормональных контрацептивов может развиться инсульт или тромбоз глубоких вен. Это случается у тех, кто имеет проблемы со свертывающей системой крови. Сейчас для установления рисков гинеколог перед назначением такого препарата должен задать несколько важных вопросов. Но для надежности можно сделать генетический анализ, после которого получится точно сказать, повышен ли риск тромбозов у женщины.

Как я уже рассказала, без помощи генетики лучше не обходиться при планировании беременности. Но также наша помощь нужна, если заподозрены генетические причины бесплодия. Еще мы пытаемся понять, какие должны быть протоколы стимуляции овуляции перед ЭКО, как с точки зрения генетики спрогнозировать действие тех или иных гормональных препаратов в этот период и т.д.

Но, несмотря на это, некоторые гинекологи до сих пор не особенно знакомы с генетикой и говорят своим пациенткам: «Мы сделаем генетическое тестирование на моногенные заболевания, такие как синдром Дауна». То есть они просто не видят разницы между наследственными генетическими заболеваниями и хромосомными перестройками. Они дезинформируют пациенток, и это очень печально.

О лекарствах и генах

На каждого человека одно и то же лекарство действует по-разному. У кого-то оно вызовет тяжелые побочные реакции, кого-то быстро вылечит, а на кого-то не подействует никак. Фармакогенетика позволяет понять, какая группа препаратов будет эффективна, а какая скорее вызовет побочные реакции у этого конкретного человека. Например, у некоторых людей рецепторы на тромбоцитах имеют такие особенности, что аспирин, который препятствует образованию тромбов, на них никак не действует. Это, конечно, лучше знать — и назначить другой препарат. Некоторые лекарства могут слишком долго выводиться из организма, поэтому нужно назначать их в меньшей дозе. Фармакогенетика в этом тоже помогает. Сейчас лекарственных средств, для которых есть хорошая доказательная база в этом смысле, несколько десятков. Фармакогенетика актуальна для препаратов, которые снижают давление, уровень холестерина, для противоопухолевых средств, наркотических обезболивающих, антиагрегантов, ингибиторов протонной помпы, противоэпилептических препаратов и др.

Иногда люди спрашивают, как на них будут действовать средства от головной боли или запора. Но эти препараты в меньшей степени связаны с генетикой. И имеющиеся работы показывают очень незначительные связи.

Мне кажется, лучше сделать фармакогенетический тест, будучи здоровым. Ты один раз сдал, забыл, но у тебя уже есть информация на всякий случай. И когда нужно будет лечиться, ты не станешь ждать результаты этого теста месяц. 

Об образе жизни и генах

Во всех клетках организма содержится одна и та же молекула ДНК. Но при этом клетки печени и, скажем, клетки кожи довольно сильно отличаются. Почему? ДНК везде работает по-разному, в одних клетках «выключены» такие гены, в других — такие. Регулируется это, в частности, внешними факторами, то есть образом жизни, а изучает эти процессы эпигенетика. 

Как вообще это работает? Есть несколько механизмов, один из них — присоединение метильных групп (CH₃) к определенным участкам ДНК. Это, по сути, приводит к запрету на считывание информации с гена, то есть он «молчит». Из-за неправильно «включенных» или «выключенных» генов могут развиться разные заболевания, вплоть до онкологических. Например, на сегодняшний день совершенно точно ясно: незаращение нервной трубки плода (spina bifida) происходит из-за того, что, грубо говоря, не хватило работы определенных генов для ее «сшивания». Поэтому беременным назначают фолиевую кислоту, которая является донором метильных групп в организме. Это эпигенетика в чистом виде.

Различные канцерогены могут «подчищать» CH₃-группы ДНК, то есть разметилируют в каком-то месте геном, что не очень хорошо. Но онкологические заболевания — это настолько многофакторная история, что винить в ней только эпигенетические факторы неправильно.

Пока мы мало что знаем наверняка в области эпигенетики, это развивающаяся наука, и мы не можем дать много советов, как себя вести, чтобы не провоцировать болезни, связанные с эпигенетическими факторами. При этом эпигенетике придается избыточное значение, когда рекламируются какие-то продукты, новые диеты и т.д., пользу которых объясняют «метилированием ДНК» или чем-то подобным. Конечно, если такие взаимосвязи действительно будут найдены, мы только порадуемся. Но для этого должно пройти еще много исследований на больших выборках.

О просвещении врачей

Курс медицинской генетики в университете занимает в лучшем случае 2 недели. И рассказывают там обычно о дальтонизме и других подобных состояниях. Времени по-настоящему обучить человека генетике нет. Да и мало кому это интересно: студенты воспринимают генетику как халяву. Думаю, потом они пожалеют. А пока гинекологи говорят: «Я лечу инфекции — и все, не трогайте меня». За знание генетики гинеколог не будет больше получать. Но без этого знания он не сможет оказать грамотную медицинскую помощь своим пациенткам, и чем дальше, тем сильнее он будет отставать в знаниях. Если честно, я не понимаю, как можно так относиться к своему делу. Работа с научной литературой занимает у меня около 3–4 часов в день. И это нужно мне для того, чтобы хотя бы держаться общего темпа, не отстать. Но надо сказать, что все больше врачей начинают интересоваться генетикой. Среди гинекологов есть суперпрофи, которые понимают возможности и пользу генетических исследований. Меня приглашают в частные клиники, чтобы я прочитала лекции их сотрудникам — просто о генетике, в общеобразовательных целях.

Об отношениях с пациентами

У врача, безусловно, должно быть все хорошо с эмпатией. Бывает, что у пациента нет никаких генетических проблем, но он очень обеспокоен, особенно если в семье уже родился один больной ребенок. И даже если в текущей беременности все хорошо, тесты показали, что генетического заболевания у плода нет, пара может все равно очень сильно бояться. Конечно, таким пациентам нельзя сказать: «Да вы ипохондрики, идите домой, пейте валерьянку», — нужно найти способ успокоить. Иногда пишут в мессенджеры: «Ирина, точно все хорошо?» — и ты в энный раз отвечаешь, что все хорошо. Такое поведение очень понятно — мы ведь тоже переживаем и сочувствуем. Тяжелый случай может не отпускать целый день. Думаю, со временем я научусь оставлять работу на работе.